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编码蛋白的circRNA要抢mRNA的饭碗了!

2017年09月22日 12:16 转发自解螺旋·临床医生科研成长平台 点击:[]

 

非编码RNA一直是研究的热点,而作为非编码RNA界的新秀——环状RNA,自2013年被大量发现和鉴定起,也一直受到广泛的关注。

 

环状RNA测序和功能研究的文章层出不穷,然而,大家是否思考过这样一个问题,为什么环状RNA属于非编码RNA呢?环形的RNA就无法翻译么?

 

经典的非编码RNA,包括miRNA ,piRNA ,snoRNA ,tRNA 和rRNA等,因为缺乏开放阅读框(ORF),并且被证明是以RNA的形式发挥功能,因而归为非编码RNA。

 

然而,对于长非编码RNA和环状RNA,将其归为非编码RNA,是有待商榷的,因为它们有可编码小肽的ORF,许多长非编码RNA被发现可以与核糖体结合,有翻译的潜能。

 

早在1995年,SCIENCE就发表了文章证明人工合成的带有核糖体进入位点(IRES)的环状RNA是可以翻译的,并提出了体内环状RNA可翻译的假说。但由于当时被鉴定到了环状RNA极少,被认为是转录的噪声,所以后续并没有跟进研究。


今年初,中科院上海生化所的王泽峰研究员在cell research上发表文章,证明最近大热的RNA m6A修饰可以驱动环状RNA的翻译。

 

说起来是个很有意思的故事。王老师在研究IRES驱动环状RNA翻译时,将IRES插在GFP的中间,只有当该段序列被剪切成环时,GFP才能被翻译。

 

然而王老师在试验中发现阴性对照,即没有IRES序列的环状RNA也能翻译。哎呀,这就尴尬了,为什么会造成这样的结果了,王老师不抛弃不放弃,最终发现所有的对照序列,竟然都有m6A的保守motif,可谓冥冥之中自有天意啊!

 

(可见小伙伴们在试验中,如果发现阴性对照也有阳性的结果,要多思考,多检验,说不定就有大发现)

然而,在寻找内源的可翻译的环状RNA时,王老师认为是自己设置的筛选条件太严格了,而且环状RNA翻译的小肽的量可能较低,所以最终并没有找到内源的可翻译的环状RNA。

 

那么,体内的环状RNA能否翻译呢?Molecular Cell的文章给出了肯定的答案。

 

研究者在探究肌肉发育过程中有重要功能的环状RNA时,发现一个关键的环状RNA——circ-ZNF609竟然有开放阅读框,并且在人工构建的载体中,这个环状RNA是可以翻译的,并且从蛋白质谱的数据库中找到了与环状RNA对应的肽段,这说明体内的环状RNA确实是可以翻译的。

 

那么,对于可翻译的环状RNA,真正发挥生物学功能的,是环状RNA本身,还是其翻译的小肽呢?对于这个问题,中山大学的张弩副教授给出了答案。

 

张老师的课题组在神经胶质瘤的研究中,鉴定到了circ-FBXW7,该环状RNA有明显的抑癌基因的功能,并且可以翻译。这点通过制备该小肽的抗体得到了验证。

 

那么,究竟发挥抑癌基因功能是RNA还是小肽呢?研究者通过将环状RNA上的IRES元件突变,在不影响环状RNA产生的情况下,抑制了小肽的形成,发现circ-FBXW7无法发挥抑癌基因的功能,说明该环状RNA通过翻译小肽发挥作用。


由此可见,环状RNA也是可以翻译的,并且翻译出的小肽才是其功能的体现者,在研究环状RNA的小伙伴,不妨在ORFfinder上预测一下,自己感兴趣的环状RNA是否可翻译。

 

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